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Autor Desconhecido
| Endometriose e Cannabis |
Endometriose: terapia com canabidiol para alívio dos sintomas
A eficácia autorrelatada dos produtos de cannabis pelos pacientes levanta duas questões que são abordadas abaixo: (i) o que já sabemos sobre o potencial dos CBDs para alterar processos/mecanismos desregulados na endometriose; e (ii) quais medicamentos/produtos já estão disponíveis e poderiam ser usados em pacientes com sintomas associados à endometriose, incluindo dor?
A eficácia autorrelatada dos produtos de cannabis pelos pacientes levanta duas questões que são abordadas abaixo: (i) o que já sabemos sobre o potencial dos CBDs para alterar processos/mecanismos desregulados na endometriose; e (ii) quais medicamentos/produtos já estão disponíveis e poderiam ser usados em pacientes com sintomas associados à endometriose, incluindo dor?
Canabinoides e a patogênese da endometriose
Nossos corpos contêm um sistema endocanabinoide (ECS) , que tem um papel importante nos processos fisiológicos normais ( Caixa 1 ). O CBD interage com uma variedade de alvos moleculares, incluindo receptores acoplados à proteína G específicos (GPCRs; CB1 e CB2), canais iônicos (TRPV1 e TRPA1) e outros (PPAR, 5-HT 1A , dopamina D2, adenosina A2, μ-opioide e GABA A ), muitos dos quais regulam processos celulares, como a angiogênese , que são relevantes para o estabelecimento da lesão ( Tabela 2 ). Os CB1Rs são um dos GPCRs mais abundantes no cérebro de mamíferos e têm sido extensivamente estudados por seu papel na fisiologia da dor, ansiedade e depressão [ 27 ]. Os CB2Rs são mais prevalentes no sistema imunológico, mas também são expressos por neurônios sensoriais e podem ser regulados positivamente por lesão [ 28 ].Caixa 1O sistema endocanabinoideO ECS é um regulador endógeno de muitos processos fisiológicos, incluindo nocicepção, regulação do humor, função cognitiva, neurogênese e neuroproteção, crescimento e proliferação celular, inflamação e função imunológica [ 39 ].O ECS compreende canabinoides endógenos derivados de lipídios (endocanabinoides), dois receptores canabinoides de superfície celular acoplados à proteína G (CB1 e CB2), as enzimas que sintetizam e degradam os endocanabinoides e transportadores de membrana de proteínas [ 27 ]. É importante para a função reprodutiva normal, com expressão de CB1 e CB2 relatada no endométrio e variações na expressão de enzimas durante o ciclo menstrual [ 36 ]. Os receptores CB1 (CNR1) e CB2 (CNR2) são os mediadores predominantes dos efeitos dos endocanabinoides [ 77 ]. Os ligantes que atuam por meio dos receptores CB1 e CB2 podem alterar as respostas imunológicas tanto no nível do sistema imunológico inato quanto adaptativo .As ações dos endocanabinoides também podem ser mediadas por canais iônicos sensíveis a ligantes [receptor de potencial transitório vaniloide 1 (TRPV1) e TRP anquirina tipo 1 (TRPA1)], receptores nucleares [família do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR)] e receptores órfãos acoplados à proteína G (GPR119, GPR55 e GPR18) . Alvos Alvo molecular Atividade/função do CBD Papel potencial/mecanismo de ação do CBD na endometriose Referências Receptor CB1 Baixa afinidade; modulador alostérico negativo não competitivo Pode influenciar a sinalização modificando o tom endocanabinoide [ 30 , 35 , 47 ] Receptor CB2
Agonista inverso de baixa afinidade Modulador alostérico negativo não competitivoPode modular a função das células imunes
As vias de sinalização a jusante incluem aquelas aumentadas nas lesões
Pode aumentar o GABA [ 30 , 35 , 47 ] Canal de cátion TRPV1 Agonista Efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e ansiolíticos por meio da ativação e rápida dessensibilização do TRPV1 [ 39 ] Canal TRPA1 Agonista Analgésico/antinociceptivo [ 30 , 35 ] Receptor GPR55 Antagonista (seletivo) Efeitos anti-inflamatórios em macrófagos humanos [ 38 ] Receptor 5-HT 1A Agonista
Modulador alostérico positivo Efeitos ansiolíticos, antidepressivos e analgésicos/antinociceptivos/antialodínicos por meio da ativação do receptor 5-HT 1A nos sistemas nervosos central e periférico, regulando a excitabilidade neuronal e a liberação de neurotransmissores.
O CBD também aumenta a transmissão serotoninérgica e glutamatérgica por meio da modulação alostérica positiva do 5-HT 1A. [ 30 , 38 ] Receptor de dopamina D2 Agonista parcial Efeitos antiangiogênicos por meio da inibição do VEGF e inativação do receptor 2 do VEGF [ 38 , 40 ] Receptor PPARγ
Alterações agonistas na expressão do receptorAções potenciais sobre inflamação, angiogênese, invasão, adesão e apoptose [ 43 , 45 ] Receptor de adenosina A2 Agonista Efeitos anti-inflamatórios [ 38 , 77 ] FAAAH Inibidor Pode aumentar os níveis de endocanabinoides (AEA) e suas ações (anti-inflamatórias, neuroprotetoras, antidepressivas) por meio dos receptores CB [ 30 , 38 ]
- um
- Abreviações: AEA, araquidonoiletanolamida (anandamida); CB, receptor canabinoide; FAAH, amida hidrolase de ácido graxo; GABA, ácido gama-aminobutírico; GPR, receptor acoplado à proteína G; PPARγ, receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo; TRPA1, receptor potencial transitório anquirina tipo 1; TRPV1, receptor potencial transitório vaniloide 1.
Nossos corpos contêm um sistema endocanabinoide (ECS) , que tem um papel importante nos processos fisiológicos normais ( Caixa 1 ). O CBD interage com uma variedade de alvos moleculares, incluindo receptores acoplados à proteína G específicos (GPCRs; CB1 e CB2), canais iônicos (TRPV1 e TRPA1) e outros (PPAR, 5-HT 1A , dopamina D2, adenosina A2, μ-opioide e GABA A ), muitos dos quais regulam processos celulares, como a angiogênese , que são relevantes para o estabelecimento da lesão ( Tabela 2 ). Os CB1Rs são um dos GPCRs mais abundantes no cérebro de mamíferos e têm sido extensivamente estudados por seu papel na fisiologia da dor, ansiedade e depressão [ 27 ]. Os CB2Rs são mais prevalentes no sistema imunológico, mas também são expressos por neurônios sensoriais e podem ser regulados positivamente por lesão [ 28 ].
Caixa 1O sistema endocanabinoide
O ECS é um regulador endógeno de muitos processos fisiológicos, incluindo nocicepção, regulação do humor, função cognitiva, neurogênese e neuroproteção, crescimento e proliferação celular, inflamação e função imunológica [ 39 ].
O ECS compreende canabinoides endógenos derivados de lipídios (endocanabinoides), dois receptores canabinoides de superfície celular acoplados à proteína G (CB1 e CB2), as enzimas que sintetizam e degradam os endocanabinoides e transportadores de membrana de proteínas [ 27 ]. É importante para a função reprodutiva normal, com expressão de CB1 e CB2 relatada no endométrio e variações na expressão de enzimas durante o ciclo menstrual [ 36 ]. Os receptores CB1 (CNR1) e CB2 (CNR2) são os mediadores predominantes dos efeitos dos endocanabinoides [ 77 ]. Os ligantes que atuam por meio dos receptores CB1 e CB2 podem alterar as respostas imunológicas tanto no nível do sistema imunológico inato quanto adaptativo .
As ações dos endocanabinoides também podem ser mediadas por canais iônicos sensíveis a ligantes [receptor de potencial transitório vaniloide 1 (TRPV1) e TRP anquirina tipo 1 (TRPA1)], receptores nucleares [família do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR)] e receptores órfãos acoplados à proteína G (GPR119, GPR55 e GPR18) .
Alvos
| Alvo molecular | Atividade/função do CBD | Papel potencial/mecanismo de ação do CBD na endometriose | Referências |
|---|---|---|---|
| Receptor CB1 | Baixa afinidade; modulador alostérico negativo não competitivo | Pode influenciar a sinalização modificando o tom endocanabinoide | [ 30 , 35 , 47 ] |
| Receptor CB2 | Agonista inverso de baixa afinidade Modulador alostérico negativo não competitivo | Pode modular a função das células imunes As vias de sinalização a jusante incluem aquelas aumentadas nas lesões Pode aumentar o GABA | [ 30 , 35 , 47 ] |
| Canal de cátion TRPV1 | Agonista | Efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e ansiolíticos por meio da ativação e rápida dessensibilização do TRPV1 | [ 39 ] |
| Canal TRPA1 | Agonista | Analgésico/antinociceptivo | [ 30 , 35 ] |
| Receptor GPR55 | Antagonista (seletivo) | Efeitos anti-inflamatórios em macrófagos humanos | [ 38 ] |
| Receptor 5-HT 1A | Agonista Modulador alostérico positivo | Efeitos ansiolíticos, antidepressivos e analgésicos/antinociceptivos/antialodínicos por meio da ativação do receptor 5-HT 1A nos sistemas nervosos central e periférico, regulando a excitabilidade neuronal e a liberação de neurotransmissores. O CBD também aumenta a transmissão serotoninérgica e glutamatérgica por meio da modulação alostérica positiva do 5-HT 1A. | [ 30 , 38 ] |
| Receptor de dopamina D2 | Agonista parcial | Efeitos antiangiogênicos por meio da inibição do VEGF e inativação do receptor 2 do VEGF | [ 38 , 40 ] |
| Receptor PPARγ | Alterações agonistas na expressão do receptor | Ações potenciais sobre inflamação, angiogênese, invasão, adesão e apoptose | [ 43 , 45 ] |
| Receptor de adenosina A2 | Agonista | Efeitos anti-inflamatórios | [ 38 , 77 ] |
| FAAAH | Inibidor | Pode aumentar os níveis de endocanabinoides (AEA) e suas ações (anti-inflamatórias, neuroprotetoras, antidepressivas) por meio dos receptores CB | [ 30 , 38 ] |
- um
- Abreviações: AEA, araquidonoiletanolamida (anandamida); CB, receptor canabinoide; FAAH, amida hidrolase de ácido graxo; GABA, ácido gama-aminobutírico; GPR, receptor acoplado à proteína G; PPARγ, receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo; TRPA1, receptor potencial transitório anquirina tipo 1; TRPV1, receptor potencial transitório vaniloide 1.
O CBD atua em vias moleculares relevantes para a patogênese dos sintomas relacionados à endometriose
Dado que CB1 e CB2 são amplamente distribuídos e implicados em processos relevantes para a patogênese da endometriose , atenção particular tem sido dada à sua expressão em amostras de pacientes e seu papel também tem sido explorado em modelos animais . Ambos os tipos de estudo apoiam papéis para esses receptores no desenvolvimento de lesões e sintomas associados. Estudos complementares usando modelos in vitro também implicaram várias vias de sinalização a jusante, na fisiopatologia da endometriose, incluindo fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt, proteína quinase ativada por mitógeno/quinase regulada por sinal extracelular (MAPK/ERK) e Janus quinase/transdutor de sinal e transcrição ativadora (JAK/STAT) , cujas atividades podem ser alteradas pelo CBD.Caixa 2Estudos em modelos animais de endometrioseAs lesões de endometriose só se desenvolvem espontaneamente em mulheres e em alguns primatas superiores que menstruam . Modelos de roedores de endometriose 'induzida' foram desenvolvidos e usados para testar mecanismos que apoiam o desenvolvimento de lesões, embora sua aplicação a estudos sobre mecanismos de dor tenha sido limitada .Em um modelo murino de endometriose induzida cirurgicamente, os camundongos desenvolveram lesões semelhantes a cistos, hipersensibilidade mecânica no abdômen caudal, comportamento leve semelhante à ansiedade e déficits substanciais de memória. O tratamento com delta-9-tetrahidrocanabinol (THC; 2 mg/kg) diariamente por 28 dias inibiu o desenvolvimento de cistos e aliviou a hipersensibilidade mecânica e o desconforto da dor.Lesões de endometriose induzidas em camundongos Cnr1 e Cnr2 -knockout (KO) apresentaram números maiores de células T e populações de monócitos/macrófagos em comparação com lesões do tipo selvagem. Esses resultados pareceram ser em resposta a níveis mais altos de vários ligantes ECS devido a distúrbios na sinalização. A análise do transcriptoma da lesão destacou mudanças em lesões de camundongos Cnr1 –/– , implicando sua via de sinalização na mediação de interações célula-célula e processos de remodelação de tecidos, enquanto mudanças no modelo Cnr2 –/– destacaram interações de receptores de citocinas, respostas imunes e processos inflamatórios . Esses resultados sugerem que CNR1 e CNR2 podem ter papéis distintos na endometriose e, portanto, a necessidade de levar isso em consideração no design de medicamentos.Estudos em um modelo murino de endometriose, tratado com o agonista sintético CB1/2 (WIN 55212-2), tiveram reduções no tamanho da lesão, angiogênese e expressão de TRPV1 nos gânglios da raiz dorsal . O mecanismo de ação do WIN55 incluiu a regulação negativa das vias de sinalização MAPK/AKT implicadas na fisiopatologia da lesão e aumento da apoptose celular. Além disso, camundongos tratados com o agonista CB1 metanandamida (5 mg/kg) desenvolveram lesões maiores em comparação com aqueles tratados com o veículo .Há um grande corpo de trabalho explorando o impacto do CBD nos canais TRP, com consenso de que ele atua como um agonista nos canais TRPV1–4 e TRPA1 e como um antagonista do canal TRPM8. Notavelmente, os canais TRPV1 e TRPA1 são expressos no endométrio saudável, regulados positivamente em lesões de endometriose , ativados por estímulos inflamatórios e implicados nos mecanismos responsáveis pela inflamação e dor associadas à endometriose.Os receptores GPR55 são expressos nos sistemas nervosos central e periférico, nas células imunes e na microglia, e têm sido associados à inflamação, à ativação das células imunes e à dor . O GP55 foi detectado no endométrio de mulheres com e sem endometriose e em cânceres endometriais, mas seu papel no desenvolvimento de lesões de endometriose ainda não foi investigado.O CBD também atua indiretamente como um modulador alostérico dos receptores CB1/CB2 e aumenta a captação de adenosina e GABA. Vários estudos também exploraram seus efeitos inibitórios sobre neuroenzimas e enzimas hepáticas; muitos desses estudos usaram modelos in vitro , com alguns incluindo altas concentrações de CBD .Acredita-se que muitos dos efeitos farmacológicos do CBD sejam mediados pelo agonismo total dos receptores 5-HT 1A e pela regulação dos canais de cátions TRP. Dado que os receptores 5-HT 1A desempenham um papel na fisiopatologia da depressão, agressão e ansiedade, sua ativação pelo CBD pode estar na base de seus efeitos analgésicos, ansiolíticos e antidepressivos em outras condições e ser relevante para seu uso na endometrioseA análise dos níveis de mRNA do receptor de dopamina D2 em amostras de mulheres com e sem endometriose encontrou expressão reduzida no endométrio eutópico de pacientes com endometriose e maior expressão em lesões . Vários estudos testaram o impacto dos agonistas do receptor de dopamina D2 em modelos animais de endometriose, relatando resultados geralmente positivos, incluindo inibição da angiogênese resultando em tamanho reduzido da lesão e densidade das fibras nervosas e uma comparação positiva com medicamentos antiangiogênicos padrão, incluindo anti-VEGF. Dado que o CBD é um agonista parcial dos receptores de dopamina D2, ele também pode ter potencial terapêutico em mulheres com endometriose ao direcionar a (neuro)angiogênese por meio desta via.O CBD é um agonista dos receptores PPARγ e altera a expressão nuclear do PPARγ . O PPARγ é um fator de transcrição ativado por ligante expresso no tecido adiposo e nos macrófagos e regula a expressão de genes relacionados ao metabolismo de lipídios e glicose e à inflamação. O PPARγ tem efeitos anti-inflamatórios por meio da sinalização do sistema imunológico inato pelo fator nuclear kappa beta (NFκB), particularmente em macrófagos, que são o tipo de célula imune mais abundante no fluido peritoneal de mulheres com endometriose. Há evidências de modelos animais de que os macrófagos têm um papel fundamental no estabelecimento de lesões e o aumento do número de algumas subpopulações de macrófagos se correlaciona com as pontuações de dor pélvica em mulheres. Portanto, direcionar essa via com CBD tem um potencial claro como terapêutico para endometriose, diminuindo a inflamação .
Fonte: sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614724002153#tf0005
Dado que CB1 e CB2 são amplamente distribuídos e implicados em processos relevantes para a patogênese da endometriose , atenção particular tem sido dada à sua expressão em amostras de pacientes e seu papel também tem sido explorado em modelos animais . Ambos os tipos de estudo apoiam papéis para esses receptores no desenvolvimento de lesões e sintomas associados. Estudos complementares usando modelos in vitro também implicaram várias vias de sinalização a jusante, na fisiopatologia da endometriose, incluindo fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/Akt, proteína quinase ativada por mitógeno/quinase regulada por sinal extracelular (MAPK/ERK) e Janus quinase/transdutor de sinal e transcrição ativadora (JAK/STAT) , cujas atividades podem ser alteradas pelo CBD.
Caixa 2
Estudos em modelos animais de endometriose
As lesões de endometriose só se desenvolvem espontaneamente em mulheres e em alguns primatas superiores que menstruam . Modelos de roedores de endometriose 'induzida' foram desenvolvidos e usados para testar mecanismos que apoiam o desenvolvimento de lesões, embora sua aplicação a estudos sobre mecanismos de dor tenha sido limitada .
Em um modelo murino de endometriose induzida cirurgicamente, os camundongos desenvolveram lesões semelhantes a cistos, hipersensibilidade mecânica no abdômen caudal, comportamento leve semelhante à ansiedade e déficits substanciais de memória. O tratamento com delta-9-tetrahidrocanabinol (THC; 2 mg/kg) diariamente por 28 dias inibiu o desenvolvimento de cistos e aliviou a hipersensibilidade mecânica e o desconforto da dor.
Lesões de endometriose induzidas em camundongos Cnr1 e Cnr2 -knockout (KO) apresentaram números maiores de células T e populações de monócitos/macrófagos em comparação com lesões do tipo selvagem. Esses resultados pareceram ser em resposta a níveis mais altos de vários ligantes ECS devido a distúrbios na sinalização. A análise do transcriptoma da lesão destacou mudanças em lesões de camundongos Cnr1 –/– , implicando sua via de sinalização na mediação de interações célula-célula e processos de remodelação de tecidos, enquanto mudanças no modelo Cnr2 –/– destacaram interações de receptores de citocinas, respostas imunes e processos inflamatórios . Esses resultados sugerem que CNR1 e CNR2 podem ter papéis distintos na endometriose e, portanto, a necessidade de levar isso em consideração no design de medicamentos.
Estudos em um modelo murino de endometriose, tratado com o agonista sintético CB1/2 (WIN 55212-2), tiveram reduções no tamanho da lesão, angiogênese e expressão de TRPV1 nos gânglios da raiz dorsal . O mecanismo de ação do WIN55 incluiu a regulação negativa das vias de sinalização MAPK/AKT implicadas na fisiopatologia da lesão e aumento da apoptose celular. Além disso, camundongos tratados com o agonista CB1 metanandamida (5 mg/kg) desenvolveram lesões maiores em comparação com aqueles tratados com o veículo .
Há um grande corpo de trabalho explorando o impacto do CBD nos canais TRP, com consenso de que ele atua como um agonista nos canais TRPV1–4 e TRPA1 e como um antagonista do canal TRPM8. Notavelmente, os canais TRPV1 e TRPA1 são expressos no endométrio saudável, regulados positivamente em lesões de endometriose , ativados por estímulos inflamatórios e implicados nos mecanismos responsáveis pela inflamação e dor associadas à endometriose.
Os receptores GPR55 são expressos nos sistemas nervosos central e periférico, nas células imunes e na microglia, e têm sido associados à inflamação, à ativação das células imunes e à dor . O GP55 foi detectado no endométrio de mulheres com e sem endometriose e em cânceres endometriais, mas seu papel no desenvolvimento de lesões de endometriose ainda não foi investigado.
O CBD também atua indiretamente como um modulador alostérico dos receptores CB1/CB2 e aumenta a captação de adenosina e GABA. Vários estudos também exploraram seus efeitos inibitórios sobre neuroenzimas e enzimas hepáticas; muitos desses estudos usaram modelos in vitro , com alguns incluindo altas concentrações de CBD .
Acredita-se que muitos dos efeitos farmacológicos do CBD sejam mediados pelo agonismo total dos receptores 5-HT 1A e pela regulação dos canais de cátions TRP. Dado que os receptores 5-HT 1A desempenham um papel na fisiopatologia da depressão, agressão e ansiedade, sua ativação pelo CBD pode estar na base de seus efeitos analgésicos, ansiolíticos e antidepressivos em outras condições e ser relevante para seu uso na endometriose
A análise dos níveis de mRNA do receptor de dopamina D2 em amostras de mulheres com e sem endometriose encontrou expressão reduzida no endométrio eutópico de pacientes com endometriose e maior expressão em lesões . Vários estudos testaram o impacto dos agonistas do receptor de dopamina D2 em modelos animais de endometriose, relatando resultados geralmente positivos, incluindo inibição da angiogênese resultando em tamanho reduzido da lesão e densidade das fibras nervosas e uma comparação positiva com medicamentos antiangiogênicos padrão, incluindo anti-VEGF. Dado que o CBD é um agonista parcial dos receptores de dopamina D2, ele também pode ter potencial terapêutico em mulheres com endometriose ao direcionar a (neuro)angiogênese por meio desta via.
O CBD é um agonista dos receptores PPARγ e altera a expressão nuclear do PPARγ . O PPARγ é um fator de transcrição ativado por ligante expresso no tecido adiposo e nos macrófagos e regula a expressão de genes relacionados ao metabolismo de lipídios e glicose e à inflamação. O PPARγ tem efeitos anti-inflamatórios por meio da sinalização do sistema imunológico inato pelo fator nuclear kappa beta (NFκB), particularmente em macrófagos, que são o tipo de célula imune mais abundante no fluido peritoneal de mulheres com endometriose. Há evidências de modelos animais de que os macrófagos têm um papel fundamental no estabelecimento de lesões e o aumento do número de algumas subpopulações de macrófagos se correlaciona com as pontuações de dor pélvica em mulheres. Portanto, direcionar essa via com CBD tem um potencial claro como terapêutico para endometriose, diminuindo a inflamação .
Fonte: sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614724002153#tf0005
