segunda-feira, 19 de agosto de 2019

Focalizando a Inflamação e as Origens da Endometriose

Piraye Beim, PhD

Focalizando a Inflamação: 
Dos Biomarcadores à Cirurgia de Precisão 






Bom dia, meu nome é Piraye Beim e em 2009 fundei a Celmatix, uma empresa de medicina de precisão voltada para a saúde da mulher. Em 2012, eu fui diagnosticado com endometriose, e em 2018 tive o privilégio de me juntar ao Dr. Seckin no conselho da Endometriosis Foundation of America, assim como muitos de vocês na sala, estou usando vários chapéus.
Por isso, queria começar por dar as boas vindas a todos os cientistas e médicos que se juntaram a nós hoje, com o meu chapéu EFA. E então, com meu chapéu de cientista, eu queria agradecer à EFA por sediar este importante evento e me deixar compartilhar um pouco sobre o nosso trabalho hoje. E então, com meu chapéu de paciente, quero agradecer a todos na sala por ajudar a melhorar a vida de centenas de milhões de mulheres em todo o mundo com essa condição. E, finalmente, quero agradecer e agradecer ao cientista sênior da Celmatix, cujo trabalho eu compartilharei com você hoje e que ajudou a preparar esta apresentação. Então meus colegas Dr. Emlin Parfait, Dra. Katarina Clementi e Dra. Genevieve Galarneau contribuíram para este trabalho, obrigado pessoal.
OK. Então, ao marcarmos o décimo ano de aniversário da EPT este ano, uma das coisas em que estamos refletindo é, o que mudou para o campo da endometriose nos últimos 10 anos? O que ainda precisa mudar, e então, quais mudanças provavelmente veremos nos próximos 10 anos?
Quando a EFA foi fundada há uma década, já havia investigadores apaixonados em todo o mundo, como Grant Montgomery, Joe Lisamson, Carina Zondervan e outros que estavam trabalhando para demonstrar que a endometriose tinha uma base genética hereditária.
Com base nesse trabalho inicial, estudos de GWA e estudos de associação direcionada que alavancaram várias metodologias diferentes da OMX ajudaram a elucidar a etiologia dessa doença complexa. E em seguida veio o aproveitamento desses insights para desenvolver métodos diagnósticos, que posteriormente evoluíram para o trabalho de identificação de biomarcadores relacionados à resposta ao tratamento. E finalmente, agora, estamos explorando o uso desses biomarcadores como novos alvos de drogas, e vamos ouvir muito sobre esses desenvolvimentos interessantes hoje.
Mas um tema central que tem sido reforçado em todo esse trabalho é o importante papel que a inflamação desempenha na endometriose, e essa é uma das razões pelas quais esse é o tema da nossa conferência de 10 anos de pesquisa. E você não pode realmente falar sobre inflamação e endometriose sem primeiro dar um passo para trás e falar um pouco sobre o sistema imunológico.
Portanto, sabemos que praticamente todas as mulheres experimentam menstruação retrógrada, no entanto, é assim que a depuração deste tecido e detritos é geralmente mediada por células citotóxicas. No entanto, se essas células se tornarem tolerantes aos detritos, ou forem desmembradas molecularmente de alguma forma, isso pode abrir uma janela para o desenvolvimento de lesões de endometriose. A endometriose também é caracterizada por inflamação crônica, sugerindo que o sistema imunológico está constantemente respondendo a estímulos e, ao fazê-lo, cria ainda um ambiente favorável para o crescimento das lesões.
Normalmente, células assassinas naturais, anti-linfócitos, são capazes de reconhecer células atópicas em resposta, induzindo citotoxicidade. Quando essas células citotóxicas são defeituosas, ou não podem ser apropriadamente recrutadas para o local da lesão, ou podem ser recrutadas, mas não são capazes de induzir apoptose, o tecido atópico não é removido e a lesão pode se desenvolver. As células citotóxicas também podem ser inibidas pelas células T reguladoras, também conhecidas como T Regs, que são células imunes que induzem a tolerância a estímulos específicos, e aqui estou mostrando diferentes genes que foram identificados que ajudam a regular esses processos.
Então, uma das hipóteses é que, se temos variantes nesses genes, como PTPN22, FOXP3, FCRL3 e IL10, que controlam o desenvolvimento e a função do T T, essas variantes podem causar um número ... o número ou o atividade das células reguladoras T para aumentar, e isso poderia levar a uma redução na atividade citotóxica e, portanto, criar um ambiente mais permissivo para o desenvolvimento de lesões endometrióticas.
Por outro lado, a falta de resposta atópica às células imunológicas também pode causar o desenvolvimento de lesões. E, por outro lado, tem sido observado que mulheres com endometriose mostram uma ativação contínua de outras partes do sistema imunológico que gera inflamação crônica. Assim, por exemplo, citocinas pró-inflamatórias como IL1B, TNF e IL6, mostram maior expressão em pacientes com endometriose, e também se mostrou que afetam as células ectópicas do endométrio, promovendo a expressão de fatores como integrinas e metaloproteases que podem facilitar as células. adesão.
Estes marcadores pró-inflamatórios também mostraram promover a proliferação de tecido ectópico, daí o crescimento da lesão. Desculpe, estou bagunçando meu ... Estou tentando fazer duas coisas ao mesmo tempo. Daí o crescimento da lesão e promovem a expressão de fatores angiogênicos que, por sua vez, podem levar à revascularização de lesões essenciais para a sobrevivência da lesão.
Assim, as evidências mostram que a endometriose é caracterizada por inflamação e que a inflamação também pode ajudar a sobrevivência das lesões. Mas como a inflamação também afeta potencialmente a função reprodutiva? Tem sido demonstrado que os níveis de citocinas pró-inflamatórias, como IL1B e IL6, estão aumentados no fluido folicular de mulheres com endometriose. E como os pacientes com endometriose, em comparação com controles saudáveis, demonstraram ter uma taxa mais baixa de resultados de fertilização in vitro bem sucedidos, oócitos de baixa qualidade e esteroidogêneses defeituosas, tem sido sugerido que a inflamação dos folículos também pode estar afetando a função ovariana no desenvolvimento do oócito.
Então, sabemos que a visualização cirúrgica e a avaliação patológica de lesões suspeitas ainda são os padrões de ouro para o diagnóstico, mas essa alta barreira é em parte o motivo de tantas mulheres não serem diagnosticadas por tanto tempo. Então, nesta próxima seção, falarei um pouco sobre o trabalho de vários grupos para ajudar os insights biológicos que acabamos de discutir na seção anterior, que se traduzem em um conjunto de ferramentas de diagnóstico mais amplo.
Aqui, por exemplo, é um estudo liderado por Linda Griffith , Dough Loughenberger e Eric Kvikstad, espero ter pronunciado seu nome corretamente. Eles identificaram uma combinação de citocinas que estavam discriminando entre a presença e ausência de endometriose. E também vamos ouvir hoje o trabalho feito por Hugh Taylor para usar micro RNAs de maneira semelhante.
A base de evidências também vem crescendo sobre os fatores genéticos relacionados ao risco de endometriose. Então, uma das iniciativas que meus colegas e eu da Celmatix têm focado, é mapear a força dessas associações e a reprodutibilidade dessas observações em uma estrutura para ganhar confiança na validade clínica e na utilidade de revelar esses riscos genéticos. fatores para o gerenciamento da endometriose na clínica.
Aqui eu mostro a você uma estrutura que tomamos emprestada, que foi desenvolvida pela Clingen Consurtium para classificar a força das associações genéticas com a doença mendeliana. Os subtipos genéticos da endometriose são mais complexos que os distúrbios mendelianos, mas ainda existem alguns princípios sólidos de Clingen e de organizações como a ACMG que podemos adaptar.
Assim, uma das iniciativas que fizemos foi, inicialmente, alavancar os métodos de AI de processamento de linguagem natural para refinar informaticamente as 24 milhões de publicações na publicação até os 4.500 estudos publicados que relacionavam um fator genético à endometriose. Isso praticamente representa o corpo de trabalho em nosso campo sobre associações genéticas. Nós, então, mapeamos bio-informaticamente para mais de 600 loci genéticos únicos, que até agora têm sido associados a essa condição. E a partir daí, os classificamos usando essas estruturas que discuti, a fim de medir o efeito potencial de um determinado gene em nossa confiança nessa associação.
Então nós olhamos para as variantes dentro desses genes que podem estar impactando sua função, e usando um modelo estatístico e outro conjunto de diretrizes, acabamos no final deste processo identificando 12 variantes em nove genes que provavelmente aumentarão o risco de uma mulher de ser diagnosticado com endometriose. Curiosamente, genes contendo as variantes de maior risco tiveram papéis funcionais tanto na replicação e reparo do DNA, como o XRCC1, quanto na função do sistema imunológico. De fato, quatro dos cinco genes FCRL3, IL1A, PTPN2 = 2 e ICAM1 desempenham papéis na inflamação e na regulação do sistema imunológico, o que faz sentido.
Temos trabalhado com o Dr. Goldstein e o Dr. Seckin na Clínica Seckin para começar a entender agora a utilidade de revelar a existência desses marcadores em mulheres que estão entrando em sua clínica. Este é um trabalho realmente preliminar, não estamos prontos para publicar isso, mas para esse público, eu queria mostrar como é tendência. E o que nós estávamos muito entusiasmados em ver é que a maioria dos pacientes que vieram com suspeita de endometriose testaram ... então cerca de 65% deles testaram positivo para pelo menos uma dessas variantes de alto risco. E então, quando olhamos para os pacientes que tiveram confirmação cirúrgica positiva, vimos que o número realmente subia para cerca de 75% dos pacientes que tinham confirmação positiva de patologia, pelo menos um desses marcadores.
Então, além de avaliar o corpo de trabalho existente em nosso campo, os cientistas da Celmatix também têm trabalhado para contribuir através de parcerias, por exemplo, com o International Endometriosis Genomics Consortium e outros grupos para expandir nossa compreensão dessa doença.
Então, uma das iniciativas de que mais nos orgulhamos foi a parceria com a empresa Consumer Genetics 23 And Me, para alavancar seu vasto conjunto de dados para poder fazer GWAS em uma escala sem precedentes. Assim, o primeiro GWAS que fizemos sobre endometriose, exploramos cerca de 300.000 mulheres que eram de ascendência europeia. Fizemos um estudo de caso-controle em que analisamos mulheres que relataram ter sido diagnosticadas ou tratadas para endometriose em comparação com mulheres que não foram.
Portanto, houve 37.183 casos e, em seguida, houve 251.258 controles. As amostras foram genotipadas em uma matriz de digitação de genoma com alvo entre 500.000 e 955.000 recortes, e até 13 milhões de recortes também foram imputados usando a fase um do Projeto 1000 Genomas como população de referência. Ajustamos nosso modelo estatístico para idade, os primeiros cinco componentes principais e para o tipo genoma, versão array usada.
Encontramos no estudo que 14 locos alcançaram significância genômica ampla em nosso estudo. O KDR, o receptor VEGF, o GRAB1 e o ID4 estarão entre aqueles muito familiares para esse público. Sete dos nossos loci, no entanto, são novos e são rotulados aqui em vermelho. Pelo menos três desses loci têm ligações funcionais com mecanismos inflamatórios, o que fortalece a ideia de que esses processos talvez não sejam apenas uma conseqüência da endometriose, mas potencialmente parte dos mecanismos que impulsionam a doença. Então, vou contar um pouco sobre esses loci agora.
Assim, um dos novos loci, NGF, foi anteriormente associado à significância genômica ampla com a gravidade da Dismenorréia em outro estudo que foi realizado em 23 mulheres participantes de ancestralidade européia e, como sabemos, a menstruação dolorosa é um dos sintomas da endometriose. . Os níveis de expressão do fator de crescimento do nervo, NGF, são maiores no líquido peritoneal de mulheres com endometriose. O bloqueio da NGF diminui significativamente o crescimento das lesões endometrióticas em certos modelos, sugerindo que esse locus pode estar envolvido na inflamação e na auto-proliferação naqueles aspectos da doença ... Desculpe, está progredindo sozinho aqui.
OK. A sugestão é apoiada pela capacidade dos fatores de crescimento dos nervos de influenciar tanto a função das células neuronais quanto a atividade das células imunológicas. A regulação positiva do NGF descrita em tecidos inflamados de muitas doenças pode regular a inervação e a atividade neuronal de neurônios periféricos, induzindo a liberação de peptídeos e neurotransmissores imunes ativos, mas também pode influenciar diretamente as respostas imunes inatas e adaptativas. O NGF possui uma variedade de efeitos que podem ser pró-inflamatórios ou anti-inflamatórios. Essa aparente contradição pode ser explicada considerando-se o NGF como parte de um mecanismo endógeno que, ao ativar as respostas imunes, também ativa as vias necessárias para atenuar a resposta imune e limitar o dano tecidual. Isso pode ser perturbador ... Esse feedback pode ser interrompido em pacientes com variantes portadoras de endometriose no locus do NGF.
O segundo locus está próximo do gene HAY2 e também do gene NCOA7. Este locus foi associado à significância genômica ampla com o Câncer de Mama e Endometrial, que é um tema que encontramos antes na fundação e é um EQTL para HAY2 e NCOA7. O HAY2 é necessário para a gênese vascular, e vimos que o duplo knockout de HAY1 e HAY2 resulta em defeitos vasculares letais que afetam a placenta, o saco vitelino e o próprio embrião, provavelmente devido à deterioração da determinação e maturação do destino arterial. As minas de nocaute de HAY2 possuem defeitos cardíacos, uma informação que pode ser interessante quando falamos sobre como a endometriose pode ser um canário na mina de carvão, trabalhando com o Dr.As descobertas de Stacey Missmer de que a endometriose é um fator de risco para doenças cardiovasculares.
Curiosamente, o HAY2 é um transdutor da sinalização do entalhe, e você ouvirá mais tarde do Dr. Faz La Bas, eu tentei, sobre como um entalhe medeia a inflamação em lesões endometrióticas ectópicas e como podemos tirar proveito desse mecanismo terapeuticamente.
Desculpe, ainda está progredindo. OK.
O próximo locus é próximo ao gene WT1, que codifica um fator de transcrição que é altamente expressivo no endométrio, nos testes e no ovário, e que desempenha um papel central no desenvolvimento normal do sistema urogenital. O WT1 é expresso seletivamente em neurônios de Endometriose profunda e também tem sido demonstrado ser negativamente regulado em células estromais endometrióticas em comparação com células do estroma endometrial. Além disso, o WT1 também tem funções amplas no desenvolvimento, homeostase na doença e talvez mais relevante para a endometriose é o seu papel na transição epitelial para mesênquima, que é considerada um pré-requisito para o estabelecimento de lesões endometrióticas.
Através do seu papel na regulação da EMT, a WT1 é também importante para vários aspectos do desenvolvimento cardíaco, especificamente necessários para a transformação epitelial a mesenquimal que forma células derivadas de epicárdio que contribuirão para a formação de vasos coronários.
Sinto muito que meu ... eu não estou empurrando a coisa, mas está progredindo por conta própria, então o que podemos fazer. Tudo bem, no próximo slide. OK. Tudo bem. Agora não vai progredir. OK.
Então, como eu mencionei, um dos próximos passos que temos visto é muito empolgante para a área, muitos pesquisadores agora estão aproveitando essas ideias biológicas para começar a pensar em como podemos mover nosso campo para intervenções mais direcionadas a partir de uma abordagem terapêutica. ponto de vista, e essa é uma direção que Celmatix foi dirigida também. No ano passado, no dia do paciente, alguém levantou a mão e disse: "Você acumulou todos esses dados, está pensando em alavancá-lo para ajudar a expandir a caixa de ferramentas de intervenções terapêuticas no campo?" E na época foi um pouco prematuro, mas dissemos sim, temos alguns anúncios para fazer em breve. E em dezembro, anunciamos a Celmatix Biociências, que é dedicada exatamente a isso,
E não vou entender como fazemos isso, mas o importante é que, se você puder conectar um grande conjunto de dados como o que acumulamos em nossa plataforma de atlas reprodutiva em um pipeline de descoberta de medicamentos, você pode se afastar a partir do paradigma de que, se um programa em particular falha, isso foi uma perda de tempo, portanto, se um programa falhar, você poderá voltar recursivamente ao seu mecanismo de AI e poderá aprender. Então, isso significa que cada dólar que estamos gastando para progredir nesses programas de drogas pode realmente nos ajudar a aprender e melhorar os programas que acabamos levando para a clínica, e nós vamos fazer alguns anúncios ainda este ano sobre algum trabalho. estamos fazendo nessa frente. Mas eu sei que há muitas pessoas na platéia que vão nos contar sobre o trabalho para elucidar alvos novos,
E esta é realmente a visão, é que agora, enquanto celebramos que há uma série de intervenções e opções para as mulheres, e queremos aumentar o acesso a essas opções para as mulheres, também queremos estar preparando a bomba e empurrando o gasoduto encaminhar para intervenções direcionadas, que é realmente onde campos como oncologia e outros foram.
Então a outra coisa que eu queria refletir antes de concluir, é no arco de onde estamos indo e onde ainda temos muitas coisas para superar e o que não mudou. Então, eu só quero falar sobre alguns desses números, porque nós os compartilhamos algumas vezes, e eu acho que estou pregando para o coral nesta platéia, mas é de tirar o fôlego pensar em como algumas destas necessidades não são satisfeitas, e essa é uma das as coisas que pensamos muito na fundação são, como podemos preencher essa lacuna. Então, vou lançar alguns números aqui.
Então, a endometriose é uma condição relativamente comum. Estimamos agora que poderia chegar a 20% de problemas em mulheres dessa geração, o que a torna basicamente tão comum quanto o diabetes, e ainda assim recebe muito pouco financiamento. Assim, de acordo com a Associação Americana de Diabetes, o custo do Diabetes para a economia dos EUA foi de US $ 327 bilhões, incluindo US $ 90 bilhões em perda de produtividade e US $ 237 bilhões em gastos com saúde.
Então, de acordo com os Centros Nacionais para Estatísticas de Saúde, em 2019, o financiamento do NAH para endometriose é estimado em apenas US $ 6 milhões. Então, essa é uma redução de 14% em relação a 2018, quando foi de sete milhões. E apenas para comparar e contrastar, a Diabetes conseguiu quase US $ 1 bilhão de financiamento da NAH este ano. Então, quando você compara o custo do Diabetes com a economia dos EUA versus o custo da endometriose para a economia dos EUA, é realmente impressionante que os gastos com a Diabetes sejam de 331 para um como proporção, e os gastos com endometriose sejam de 13.000 para um. Então, esses são alguns dos números que eu acho que todos nós precisamos começar a ter em nossos bolsos enquanto saímos para o mundo, e garantir que começamos a realmente gritar dos telhados que esta é uma oportunidade perdida .
E eu terminarei com essa nota, que é uma das razões pelas quais eu acho que é uma enorme oportunidade perdida, e enquanto refletimos sobre quem vai estar nesta audiência daqui a 10 anos quando temos nosso 20º aniversário para a EPT, eu acho que o público vai ser muito maior e cheio de muitos tipos diferentes de médicos e cientistas. Porque, o que estamos percebendo como estamos percebendo que a endometriose é fundamentalmente enraizada na função imune e na inflamação, e que realmente poderia ser a mina. Cenário para muitas condições diferentes, incluindo câncer, doenças auto-imunes, alergias, cardiovasculares doença, etc.., e isso é realmente importante.
Eu ouvi algumas pessoas falarem sobre como o NAH tem uma pirâmide invertida, onde colocamos todo o financiamento na mais recente manifestação dessas condições, e um financiamento muito, muito baixo para a manifestação mais antiga, e / ou os eventos que definem esses problemas posteriores em movimento com saúde materno-fetal, saúde pediátrica, saúde reprodutiva, coisas como endometriose.
Então eu também quero enfatizar que, eu acho que quanto mais podemos pensar fora de nosso campo um pouco e encontrar essas ligações com coisas que tradicionalmente têm mais apoio, que esperamos ser catalisadores para aumentar a conscientização sobre a importância disto, mas também para trazer financiamento para o espaço.
E finalmente, a última nota que eu queria terminar é que muitas áreas de doenças diferentes estão se unindo para criar um sistema de saúde de aprendizagem. Então, esse é um termo que talvez alguns de vocês já tenham ouvido, mas acho que esse é um papel importante que a EFA pode ajudar no campo, que é que a academia não pode resolver isso sozinha, a farmacêutica não pode resolver isso sozinho, uma fundação não pode resolver isso sozinho, a defesa do paciente não pode resolver isso sozinha. Um sistema de saúde de aprendizado trata, na verdade, de trazer todos os diferentes participantes para a mesa e garantir que aprendamos uns com os outros. Assim, como os cientistas têm uma hipótese, precisamos ter certeza de que há uma maneira clara de traduzi-la no setor privado e traduzi-la em novos diagnósticos e novos tratamentos.
Mas, então, o setor privado tem que permanecer estreitamente alinhado com as fundações e os acadêmicos, para garantir que as coisas que estamos aprendendo possam dar feedback e gerar uma nova hipótese, e que podemos transformar isso em uma espécie de motor de direção. E essa é uma das coisas que eu queria lançar lá fora, é o que estamos fazendo? Estamos todos contribuindo individualmente, e estamos em nossos silos, e estamos trabalhando juntos, mas como começamos a juntar as peças do quebra-cabeça. E uma coisa de que tenho muito orgulho é que fizemos uma parceria ... a EFA fez uma parceria com a World Endometriosis Foundation na conferência da ASRM em outubro para reunir várias empresas farmacêuticas em uma reunião. Cinco das principais empresas farmacêuticas que se preocupam com a saúde das mulheres, e se preocupam com a endometriose, compareceram à reunião,
Obrigado pela sua palestra, isso não está ligado. Você pode me ouvir?
Eu posso te ouvir.
Vamos tentar este. Eu tenho um melhor agora, tudo bem. Então, obrigado por sua palestra, e fico feliz que o direcionamento da inflamação tenha sido o foco central dessa reunião. Eu tenho trabalhado neste campo nos últimos 10 anos. Disfunção imunológica e endometriose é o tema em que tenho trabalhado, publicamos um novo artigo. Uma pergunta que recebo dos leitores quando publicamos nosso trabalho é que a inflamação é importante, mas é uma causa ou efeito da doença? E a segunda pergunta é: qual é a fonte dos marcadores inflamatórios, se as lesões estão produzindo ou se o microambiente perigonal é responsável? E na minha opinião, ambos são questões justas. Provamos que as lesões de endometriose realmente produzem citocinas, você faz uma cirurgia e os níveis caem precipitadamente.
Então vem a segunda pergunta, qual é a utilidade clínica desses biomarcadores de citocinas? E eu acho que uma maneira de fazer isso é, é hora de tratarmos cada estágio, e cada forma da doença separadamente, e provavelmente seremos capazes de estabelecer melhores cortes clínicos. O que você está fazendo eu acho que é um passo importante para isso, mas eu não sei em termos da utilidade clínica se vocês estão pensando em algumas novas maneiras de abordar esta questão.
Sim, obrigada. E eu acho que é prematuro dizer se é galinha ou ovo, mas meu palpite é que vai ser frango e ovo. Que essas coisas são, como dissemos, nesses circuitos regulatórios, então pode haver uma condição subjacente, pode estar inflamada por um fator ambiental. Então, talvez haja uma predisposição genética inflamada por um fator ambiental, provavelmente ainda mais inflamada por fatores anatômicos que talvez promovam um grau mais alto de menstruação retrógrada ou maior persistência, ou algo parecido, que coloque em movimento e então se transforme nesse tipo de eu. Ciclo de preenchimento que ou você não pode ... uma vez que os freios estão ligados, e você responde, é muito mais difícil desligá-lo.
Acho que parte do motivo pelo qual estamos tomando uma abordagem multi-omegs e big data ao tentar criar um modelo de endometriose, mas também ao pensar sobre como intervimos, é que é um conjunto de condições tão complexo. E  para cada mulher é um pouco diferente. Em um dos slides que não mostrei, mostro no dia do paciente, é como as lesões endometrióticas, como você sabe, podem implantar em várias partes diferentes do corpo. Portanto, há muita estocabilidade e também o porquê de uma determinada mulher acabar com um fenótipo específico. Então eu acho que, como todas as doenças complexas, é um campo excitante para se estar, porque há muitas coisas para resolver, mas também vai despertar para sempre essas controvérsias, porque as pessoas vão cair nesses campos ”. Eu acho que isso é o mais importante
Uma das coisas na Celmatix, porque usamos uma lente de dados, somos agnósticos. Nós achamos que tudo isso está contribuindo de alguma forma, e é realmente sobre construir esses modelos que podem adicionar cada um desses pequenos colaboradores, então é um deles.
No que diz respeito à utilidade, não acho que exista ... Não acho que qualquer biomarcador, qualquer teste será a bala de ouro, porque, como você disse, esta é uma doença em múltiplos estágios. Às vezes é algo que parece muito diferente quando adolescente do que alguém que está na pós-menopausa. E eu acho que um dos desafios que temos é que começamos tão tarde em fazer algo sobre isso, que os modelos que estamos tentando aplicar a tudo, certo? Então, isso é sempre ... Sempre haverá alguma falha.
Mas eu acho que quando começamos a expandir o menu, então eu acho que eventualmente, quando realmente estivermos no mundo da medicina de precisão para endometriose, teremos certas coisas que ... certos biomarcadores que são úteis para identificar mulheres em risco, e empregando medidas preventivas. E então, para as mulheres que perderam essas oportunidades, porque talvez elas não tenham acesso ou consciência, ou não tenham respondido a elas, então teremos a segunda linha, etc... A cirurgia sempre fará parte, acho que as drogas farão parte , mas, de qualquer forma, é uma resposta complexa, mas sim.

Endometriosis Foundation of America 
Medical Conference 2019 
Focalizando a Inflamação: 
Dos Biomarcadores à Cirurgia de Precisão 
8 a 9 de março de 2019 - Hospital Lenox Hill, NYC 
https://www.endofound.org/medicalconference/2019
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quarta-feira, 7 de agosto de 2019

Endometriose: Dor é tão ruim que eu queria morrer não eram apenas 'maus períodos'


A endometriose é uma doença crônica debilitante que afeta uma em cada 10 mulheres, mas poucas sabem o que é e muitas não são diagnosticadas por até 10 anos. Para a consciência da endometriose, Kathryn Perrott compartilha sua história.


"Você acha que a dor pode ser uma coisa emocional para você?" o
 lFOTO: Kathryn Perrott após sua laparoscopia diagnóstica.
 
(Fornecido por: Kathryn Perrott)
médico perguntou.
Eu sentei, aleijada de dor  abdominal, no consultório de um médico que consegui marcar uma consulta no último minuto. E agora eu estava lutando contra o desejo de estrangulá-lo com o estetoscópio.
Eu não sabia disso na época, mas eu tinha endometriose - uma doença crônica e debilitante quando o tecido semelhante ao revestimento do útero cresce em outros lugares, inclusive nos ovários, nas trompas de Falópio, na parede lateral da bacia, no intestino. , bexiga, ligamentos uterossacros e na bolsa de Douglas.

Em casos raros, descobriu-se que ele cresce até os pulmões e o cérebro.
A endometriose irrita o tecido circundante e causa dor pélvica grave, inflamação, sangramento menstrual intenso ou irregular, cicatrizes e sintomas intestinais e da bexiga.
É também uma causa comum de problemas de fertilidade feminina. Até 50 por cento das mulheres com a doença têm dificuldade em engravidar.
Mas 10% das mulheres têm a doença - então, por que tenho que explicar o que é?
No passado, a saúde menstrual só foi falada em voz baixa, levando a uma falta de pesquisa e compreensão da endometriose, que, segundo os especialistas, pode ter sido atribuída à "histeria das mulheres".
Hoje, a falta de conscientização significa que, em média, leva de sete a dez anos para ser diagnosticado.
Demorou 10 anos para mim, durante o qual às vezes eu era rotulada de hipocondríaca e "sempre doente".
http://loja.acalentar.org.br/
Embora ele se arrependa agora, meu pai me levaria para a escola, dobrada de dor, dizendo: "Outras garotas também passam o tempo e vão para a escola".
"Meus sintomas se tornaram uma parte normal da minha vida"
Então, eu coloquei um rosto corajoso e fui para a escola.
Mas quando eu estava tendo um dia ruim, participar  era quase impossível e, de outro modo, uma estudante de graduação, foi um choque quando fui marcada por "comportamento".
Quando minha enfermeira da escola me via chegando, ela sabia que tinha que alíviar a dor e já tinha uma bolsa quente pronta.
Meus sintomas se tornaram uma parte normal da minha vida à medida que envelheci.
Meu irmão sabia e me trazia rapidamente um balde quando me encontrou desmaiada no chão de dor.
Meu namorado sabia que quando eu estava tendo um dia ruim, nosso encontro envolveria chá e um pacote quente.
Quando eu estava com muita dor, eu achava que preferiria morrer a sentir isso por mais um segundo, meus pais me levariam correndo para a emergência do hospital, em um processo que quase se tornou rotina.
Toda vez, os médicos suspeitavam de apendicite, cálculos biliares ou um cisto ovariano de ruptura.

A endometriose pode causar dor extrema e infertilidade, mas muitas vezes leva mais tempo para diagnosticar do que deveria, o que significa que muitos sofrem quando há tratamentos disponíveis.

Fui colocado em um gotejamento de morfina, enviado para vários testes e, eventualmente, um médico perplexo e de aparência levemente irritada me disse que não conseguia encontrar nada de errado.
Eu fui repetidamente ignorado por profissionais de saúde que me disseram que eu só tinha "períodos ruins".
Eventualmente, eu desisti, imaginando que eu tinha uma baixa tolerância à dor e que talvez eu realmente fosse hipocondríaca.
Mas quando eu tinha 21 anos, minha melhor amiga ouviu endometriose mencionada em um podcast e me mandou uma mensagem, dizendo: "Isso soa como você!"
Eu parti para o meu GO regular (e empático), que havia tentado por anos descobrir meus sintomas, mas agora armado com novas informações, as peças começaram a se encaixar.
Ela me encaminhou para um ginecologista, que disse que meus sintomas pareciam endometriose e me propôs uma laparoscopia diagnóstica - a única maneira de diagnosticar a doença.
“Foi-me dito que eu tinha endometriose de livro didático”
Um instrumento parecido com um telescópio é inserido através de incisões no estômago para procurar sinais da doença, e uma biópsia é feita para confirmar.
Acordando do procedimento, me disseram que eu tinha "endometriose de livro didático".
Eu estava tão feliz por finalmente ter uma resposta - mas devastada para encontrar a condição é incurável e eu precisaria de cirurgia a cada dois anos para ajudar a tratar os sintomas.
Disseram-me que eu precisava da minha primeira cirurgia o mais rápido possível.
Então reservei durante minhas férias na universidade.
Avisado da possibilidade de uma histerectomia se os crescimentos fossem ruins o suficiente, fiquei apavorada.
Felizmente isso não foi necessário. Meu peritônio doente foi totalmente removido - ele volta a crescer - e a endometriose foi tirada em várias áreas do meu abdômen.
A cirurgia visa aliviar temporariamente os sintomas e retardar o crescimento da endometriose.
Falar sobre isso ajuda outras mulheres
Quase dois anos depois, meus sintomas estão de volta e me disseram que precisaria de outra cirurgia em breve.
Mas desta vez, eu conheço minha doença muito melhor.
Eu sei o valor de obter segundas opiniões dos GOs, usando redes de apoio e me tornando um "paciente especialista".
Estou conscientemente me mantendo o mais informado possível sobre a endometriose - e contando aos outros sobre isso.
Outras mulheres também estão falando.
No evento da Endometriose na Austrália, em Brisbane, para o Mês da Conscientização da Endometriose, ouvi outras mulheres recontarem suas histórias, e elas foram quase palavra por palavra como as minhas.
Talvez se continuarmos a conversa, as meninas serão diagnosticadas e receberão as ferramentas necessárias antes - e não apenas dispensadas por outro médico.
Kathryn Perrott é produtora da ABC News Digital.
https://www.abc.net.au/news/2016-03-21/endometriosis-pain-so-bad-i-wanted-to-die-not-just-bad-periods/7262154

     Ajude-nos a ajudar à viver, precisamos de você urgente
A Associação tem que continuar ajudando mulheres, meninas e crianças. 
Quando socorremos as mães, os filhos tem oportunidades



AMO Acalentar: Associação e Ministério Nacional de endometriose do Brasil
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quinta-feira, 1 de agosto de 2019

Endometriose: Descoberta de células imunes pode fornecer alívio para mulheres com distúrbios "ocultos" de dor



Uma causa importante para a dor pélvica experimentada por mulheres com endometriose foi descoberta, potencialmente abrindo novas oportunidades para alivio da dor 

Ajude-nos a continuar. Nós precisamos de você.
Associação Nacional de Endometriose Do Brasil


     Imagem de neurônios sensoriais humanos 


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A imagem mostra neurônios sensoriais humanos derivados de células-tronco cultivadas no laboratório
CRÉDITO: Alexandra Sarginson   RESTRIÇÕES DE USO:  Use apenas com crédito.
  • Papel das células imunitárias chamadas macrófagos em causar dor na endometriose revelada
  • Pesquisadores da Universidade de Warwick e da Universidade de Edimburgo demonstram que os macrófagos aumentam o crescimento e a ativação das células nervosas
  • A endometriose pode levar a dor significativa e infertilidade para mulheres
  • Princesa Guerrrreira
  • 176 milhões de mulheres em todo o mundo sofrem de endometriose
Uma causa importante para a dor pélvica experimentada por mulheres com endometriose foi descoberta, potencialmente abrindo novas oportunidades para alívio da dor.
O laboratório Greaves, agora parte da Warwick Medical School na Universidade de Warwick, juntamente com colaboradores da Universidade de Edimburgo, descobriu como as células do nosso sistema imunológico desempenham um papel na estimulação do crescimento e da atividade das células nervosas, levando aumento da sensibilidade à dor na região pélvica. A descoberta foi publicada em 11 de julho no The FASEB Journal e foi apoiada por financiamento do Medical Research Council.
Cerca de 176 milhões de mulheres em todo o mundo sofrem de endometriose, na qual células como o revestimento interno do útero (endométrio) crescem fora dele na forma de lesões, tipicamente na cavidade pélvica (peritoneal). Pode causar dor pélvica significativa e está associada à infertilidade para algumas mulheres com a doença. Atualmente, as opções de tratamento são limitadas à remoção cirúrgica de lesões ou tratamento médico para suprimir a produção de hormônio ovariano. Novos tratamentos não hormonais são desesperadamente necessários.
Para esta pesquisa, a equipe concentrou-se no papel dos macrófagos, um tipo de glóbulo branco encontrado em nosso sistema imunológico, que contribui para a dor causada pela endometriose. Os macrófagos adaptam suas funções de acordo com os sinais locais e, assim, tornam-se modificados pela doença. Eles são atraídos mais para as lesões de endometriose e também são encontrados em grande número dentro das próprias lesões.
Usando uma cultura de células desses macrófagos modificados, os cientistas observaram aumento na produção do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). Aplicando isso nas células nervosas cultivadas em cultura, eles descobriram que isso encorajou os nervos a crescer e também os ativou, demonstrando que a produção de IGF-1 pelos macrófagos desempenha um papel importante na geração de dor na endometriose.
Para confirmar ainda mais seus resultados, os pesquisadores examinaram o líquido peritoneal de mulheres com endometriose e encontraram concentrações aumentadas de IGF-1 em comparação com aqueles sem a condição. Essas mulheres também auto-relataram experimentando maiores níveis de dor.
Shikyūnaimakushō
Estudos anteriores mostraram que os macrófagos podem estar envolvidos em outros tipos de dor crônica, mas esta é a primeira vez que se demonstrou que está ligada à endometriose.
A autora principal, Erin Greaves, da Warwick Medical School, disse: "A endometriose é às vezes considerada um 'distúrbio oculto' devido à relutância em discutir o que pode ser passado como 'problemas femininos'. As soluções hormonais dependem da supressão da função ovariana, mas não são ideais eles podem causar efeitos colaterais indesejados e impedir que o usuário engravide.Nós estamos tentando encontrar soluções não hormonais.
"Se podemos aprender sobre o papel dos macrófagos na endometriose, então podemos distingui-los dos macrófagos saudáveis ​​e direcionar o tratamento para eles. Macrófagos são tão cruciais para a função do nosso sistema imunológico e precisamos saber mais sobre seus papéis, então esta pesquisa vai alguma maneira de definir como os macrófagos são diferentes na endometriose. "
Sabe-se que os macrófagos modificam sua função com base em seu ambiente local e adotam uma expressão genética diferente na presença de lesões de endometriose. Embora isso aja de forma a aumentar a sensibilidade à dor naquele local, ela também pode atuar como um marcador em potencial para direcionar o tratamento.
Dr Greaves acrescentou: "Endometriose pode afetar as mulheres ao longo de suas vidas e é uma condição muito comum. Esta descoberta vai de alguma forma encontrar maneiras de aliviar os sintomas para as mulheres que sofrem de endometriose. Esperamos que no futuro possamos aprender exatamente como a doença Os macrófagos modificados na endometriose promovem a doença e como podemos alvejá-los para tratar a endometriose. "
  • "Fator de crescimento semelhante à insulina derivado de macrófagos-1 é um importante fator neurotrófico e de sensibilização a nervos na dor associada à endometriose", publicado no The FASEB Journal , DOI: 10.1096 / fj.201900797R Veja resumo:
  • A endometriose é um distúrbio inflamatório incurável comum que está associado à dor pélvica debilitante em mulheres. Os macrófagos são centrais para a fisiopatologia da endometriose: eles ditam o crescimento e a vascularização das lesões da endometriose e, mais recentemente, demonstraram promover a inervação da lesão. O objetivo deste estudo foi determinar o papel mecanicista dos macrófagos na produção de dor associada à endometriose. Aqui, mostramos que a depleção de macrófagos em um modelo de endometriose em ratos pode reverter mudanças anormais no comportamento da dor. Identificou-se que modificado com doença macrófagos exibem expressão aumentada de IGF-1 em um in vitromodelo de macrófagos associados à endometriose e expressão confirmada por macrófagos residentes em lesão em camundongos e mulheres. Concentrações de IGF-1 foram elevadas no líquido peritoneal de mulheres com endometriose e correlacionaram-se positivamente com seus escores de dor. Mecanisticamente, demonstramos que o IGF-1 derivado de macrófagos promove a neurogênese germinativa e a sensibilização nervosa in vitro.Finalmente, mostramos que o inibidor do receptor de Igf-1, linsitinib, reverte o comportamento de dor observado em camundongos com endometriose. Nossos dados apoiam um papel para o IGF-1 derivado de macrófagos como um fator neurotrófico e sensibilizador chave na endometriose, e propomos que as terapias que modificam o fenótipo de macrófagos podem ser opções terapêuticas atrativas para o tratamento de mulheres com dor associada à endometriose. - Forster, R., Sarginson, A., Velichkova, A., Hogg, C., Dorning, A., Horne, AW, Saunders, PTK, Grevas, E. Fator de crescimento semelhante à insulina derivado de macrófagos-1 é um neurotrófico chave e fator de sensibilização nervosa na dor associada à endometriose.
Fonte: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/uow eic071119.php#.XShHVvZIW9w.facebook
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